博淼导读
肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)导致的瘫痪是由于运动神经元变性导致骨骼肌失去神经支配造成的。运动神经元和胶质细胞之间的相互作用导致了运动神经元的丢失，但是在完整的脊髓组织中驱动这些过程的分子事件的时空顺序仍然不清楚。这篇文章使用空间转录组学来获得小鼠脊髓在疾病过程中以及ALS患者死后组织的基因表达量，以表征ALS潜在的分子机制。通过鉴定的通路动力学，区分了早期小胶质细胞和星形胶质细胞种群之间的区域差异，并辨别了ALS小鼠模型和人类死后脊髓之间的几个转录通路的干扰。
原文：Spatiotemporaldynamicsofmolecularpathologyinamyotrophiclateralsclerosis
发表时间：.4
期刊：Science
影响因子：41.
方案剖析
对ALS和野生型小鼠取发病前、早期症状开始、有症状、疾病末期的腰椎脊髓组织和人类ALS患者的颈椎和腰椎组织进行空间转录组测序，并通过无偏共表达分析鉴定主要的共表达基因模块，揭示了疾病驱动的中枢神经系统中所有细胞类型的多个信号通路的活性变化。
样本选择：
67只小鼠的个组织切片和7个ALS病人的80个组织切片
检测技术：SpatialTranscriptomics
结论分享
1.小鼠脊髓空间基因表达谱分析
通过小鼠脊髓的空间基因表达图谱分析了ALS发展过程中基因表达的特异性区域和时间表达模式，发现小胶质功能障碍发生于症状开始之前，早于星形胶质功能障碍。进一步分析表明TREM2和TYROBP介导的信号转导是与疾病相关的小胶质细胞基因表达变化的早期步骤，揭示了这些变化的时空顺序。
图1小鼠脊髓中的空间和时间辨基因表达
2.小胶质细胞激活的时空动力学
根据细胞类型特异性表达模式对共表达模块分组，确定了区域性星形胶质细胞群体的基因表达程序，这些细胞群体显示出明显的、与疾病相关的时空动态，并且不同程度地依赖于胆碱能自噬。
图2TREM2-和tyrobp介导的症状前信号失调
3.ALS患者脊髓组织的时空转录组变化
对人类ALS患者的颈椎和腰椎脊髓组织的研究发现与小鼠的类似的区域表达模式，ALS病理上的严重程度与接近症状发生的位点有关，也就是说人的腹侧角空间转录组数据展现了基因表达在距离上的可变性。
图3ALS患者死后脊髓组织的时空转录组
4.ALS疾病进展过程中基因表达的时空动态
无偏共表达分析发现一些模块在小鼠和人之间是保守的。其中一些基因共表达模块会沿着脊髓轴而发生表达上的动态变化，或者在白质和灰质之间表达量不同，或者与接近症状发生部位的距离而发生表达上的动态变化。
图4ALS疾病进展过程中基因表达的时空动态
总结：
该文章使用空间转录组技术获得小鼠脊髓在疾病过程中以及ALS患者死后组织的基因表达情况，以表征ALS潜在的分子机制。在ALS小鼠模型中，鞘脂信号调节剂被认为是治疗ALS和改善疾病的潜在药物。该文章数据详细说明了鞘脂信号在多种细胞类型、脊髓区域和疾病阶段中的动力学，并为设计治疗方案提供了目标机会。数据的时空性质为潜在的调控该通路活性的治疗策略提供了见解。本研究为进一步研究中枢神经系统及其功能障碍模式提供资源。
博淼单细胞测序技术品牌服务项目列表：
服务项目
服务名称
服务内容
BM-SC1
单细胞3’端转录组测序
采用全mRNA3’端靶向序列进行测序，筛选差异表达基因进行单细胞水平研究
BM-SC2
单细胞免疫组库测序
针对TCR/BCR进行V(D)J全长测序，鉴定免疫细胞克隆体多样性，并同时实现匹配单细胞中全mRNA5’端表达测序
BM-SC3
单细胞ATAC测序
通过Tn5转座酶将核小体之间的染色质开放区域切割，实现单细胞转录调控区域的开放染色质序列测序
BM-SC4
单细胞ATAC转录组测序
实现同一个细胞ATAC和mRNA表达同时测序检测，构建染色质表观与基因转录表达的调控机制
BM-SC5
单细胞3’转录组细胞表面蛋白测序
实现同一个细胞mRNA表达，以及靶向特征表面蛋白检测，双向精准进行细胞亚群的鉴定
BM-SC6
单细胞免疫组库细胞表面蛋白/特异性抗原检测
实现同一个细胞V(D)J测序、mRNA表达、以及特征表面蛋白或者特异抗原的多维度检测
BM-SC7
单细胞靶基因转录测序
针对关键的靶向功能基因，可以实现自定义，精确定位，高效鉴定
BM-SC8
空间转录组测序
基于转录组数据与组织形态学，将无偏的空间基因表达与组织学分析结合在同一组织切片中。
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