铸就ldquo企鹅人rdquo的 [复制链接]

引言

PGT-M

脊髓小脑性共济失调（spinocerebellarataxia，SCA），俗称“企鹅病”，是一组由基因突变导致小脑、脑干、脊髓退行性变，以进行性运动协调功能减退、平衡失调为主要临床表现的神经系统遗传性疾病[1]。SCA具有高度的遗传异质性，经典类型以及大多数的SCA为常染色体显性遗传，也有发现常染色体隐性遗传、X-连锁遗传和线粒体遗传（NARP、MERRF以及CoQ10缺乏）的类型。本次分享案例为一种经典的常染色体显性遗传SCA——脊髓小脑性共济失调1型（SCA1）。

脊髓小脑性共济失调1型（SCA1；OMIM：）是一种常染色体显性遗传性神经变性疾病。流行病学研究表明，SCA1的患病率为（1~2）/10万，占所有SCA患者的6%[2]，该类型在南非、意大利、印度和德国较为常见[3]，我国SCA1患者的发病率约为4.9%[4]。

SCA1的致病基因为ATXN1，定位于6p23，长约kb，含9个外显子，mRNA共有个核苷酸，编码含个氨基酸残基的ataxin-1蛋白[5]。在该基因的第8外显子上存在一段胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤（CAG）三核苷酸重复序列，当该序列发生扩展突变达到一定的阈值时即可导致编码蛋白内多聚谷氨酰胺（PolyQ）链延长；突变的ataxin-1蛋白主要在Purkinje细胞内形成核内包涵体，核内包涵体的聚集影响部分细胞内蛋白质的折叠和降解，进而导致Purkinje细胞进行性变性而致病[6]。正常等位基因中CAG的重复范围为6~35次，异常范围为40~83次，常有遗传早现现象[7]。

SCA1可在４~70岁发病，但多集中在30～40岁之间，外显率超过95%，病程缓慢进展，一般在发病10～20年后患者完全残疾或死亡；若为青少年起病者，病程进展快且症状重。有研究表明，SCA1比SCA2及SCA3在1年内进展更为迅速[8]。

该病临床表现复杂，主要为进展性的小脑共济失调及脑干功能损害，早期可表现为步态失调、搅拌式语言、平衡困难、眼球震颤以及吞咽困难；后期表现为眼球慢扫视运动、眼球上视不充分、辨距不良、轮替动作障碍、肌张力减弱，常出现认知及执行功能受损；进展期可出现肌萎缩、本体感觉缺失、认知损害、舞蹈症、张力失常、延髓功能损害症状、声带麻痹[8]。呼吸衰竭是患者疾病晚期死亡的主要原因[9]。

对SCA诊断之前，应通过详细的病史询问、体格检查、实验室检查，包括影像学检查（CT或MRI）等，排除其他获得性的病因；因SCA的临床症状有很大的重叠性及异质性，故确诊主要依靠基因检测。SCA的诊断依据如下：①以进行性共济失调为主要临床表现，并除外获得性病因导致的共济失调；②上一代有类似疾病的病史；③SCA基因检测呈阳性。

迄今为止，SCA1尚无有效的治疗方法，主要采用支持、对症、康复训练等治疗，恢复患者生活能力，药物主要有左旋多巴、氯苯胺丁酸、金刚烷胺、氯硝西泮等（请在医务人员的指导下购买和使用）。

案例分享

1

临床信息

患者，男，31岁，因走路不稳，伴吞咽困难而就医。基因检测分析，提示ATXN1基因（CAG）n三核苷酸重复数异常，为26和44，结合临床表型及辅助检查结果，确诊为脊髓小脑性共济失调1型。进一步对家系成员检测发现，男方父亲ATXN1基因（CAG）n三核苷酸重复数异常，为26和40，暂无临床表型。现夫妇双方希望借助PGT-M技术阻断致病基因在家族内的传递，生育健康宝宝。

2

基本信息

男方及男方父亲ATXN1基因（CAG）n三核苷酸重复数异常；

男方母亲、女方及女方父母临床表型未见异常。

3

遗传咨询

变异相关信息：

男方ATXN1基因（CAG）n三核苷酸重复数异常，为26和44，是脊髓小脑性共济失调1型确诊患者。由于该变异致病性明确，夫妇二人每次自然妊娠有1/2的可能生育患儿。为避免妊娠遗传病患儿而流产或引产给男女双方带来痛苦，通过充分的知情同意后，夫妇双方选择以避免后代患有脊髓小脑性共济失调1型为目的的PGT-M检测。

让每个生命都趋于完美

PGT-M检测及单体型结果详情

01

检测样本

检测男女双方、男方父母、女方父母以及胚胎8个。

02

PGT-M检测结果

注：M0、M1表示女方正常染色体；F0表示男方风险染色体，F1表示男方正常染色体。

03

结果说明

胚胎4和胚胎5未遗传男方风险染色体，且染色体拷贝数未见异常，可优先考虑移植。

其他：7号胚胎男方基因重组。

04

临床结局

经综合考虑后，该夫妇选择移植胚胎5，正常妊娠，后续结果正在跟进中。

05

单体型结果图示

注：由于篇幅限制，只选取20个SNP位点做结果展示，想查询全部信息，请咨询嘉宝仁和工作人员。

后记

目前已发现数十种SCA致病基因，但仍旧还有部分类型未找到明确致病基因；加之，临床症状相似，互有重叠，必须依靠基因检测才能进行明确分型。且迄今为止，尚无有效的治疗方法。而随着分子遗传学技术的发展，将有助于症状前诊断，明确致病基因，并进一步进行遗传咨询，指导婚育，利用PGT-M技术阻断致病基因的传递或产前诊断，而针对发病机制的研究也将会有助于发现有效的治疗途径。

推荐阅读

参考文献

[1]国家卫健委.《罕见病诊疗指南（年版）》.

[2]OpalP,AshizawaT.Spinocerebellarataxiatype1[M].In:AdamMP.ArdingerHH,PagonRA,etal.GeneReviews[Internet].Seattle(WA):UniversityofWashington,Seattle.-.

[3]WellingtonCL,HaydenMR.Capspesesandneurodegenerationnthecuttingedgeofnewtherapeuticapproaches.ClinGenet,,57(1):1-10.

[4]谢秋幼,梁秀龄,李洵桦.我国南方汉族人脊髓小脑变性性共济失调不同基因亚型的频率分布.临床实验诊断研究,,27(9):-.

[5]张麟伟,顾卫红.脊髓小脑共济失调1型研究进展[J].中国现代神经疾病杂志,,14(5):-.

[6]MummingsCJ,OrrHT,ZoghbiHY.Progressinpathogenesisstudiesofspinocerebellarataxiatype1[J].PhilosTransRSocLondBBiolSci,,():-.

[7]OrrHT,ChungM,BanfiS,etal.ExpansionofanunstabletrinucleotideCAGrepeatinspinocerebellarataxiatype1[J].NatGenet,,4:-.

[8]刘畅,张敏,刘恒方,等.脊髓小脑性共济失调１型一家系谱分析[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,,25(1):47-51.

[9]OrengoJP,VanDerHeijdenME,HaoS,etal.MotorneurondegenerationcorrelateswithrespiratorydysfunctioninSCA1[J].DisModelMech,,11(2).piimm.

[10]吴方瑞,钟敏.脊髓小脑性共济失调的临床表现、发病机制及诊疗研究进展[J].山东医药,,61(23):-.

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