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年，GuidoWerdnig首次描述了一种致命的遗传性神经肌肉疾病：脊髓性肌萎缩症（SMA）。此后的一百多年来，众多杰出的科学家接力奋进，跨越认知迷雾，终于在最近10年里斩获了三款SMA疾病修正疗法。
在上个月举行的世界肌肉协会（WMS）年会上，三款药物中唯一的口服小分子药物利司扑兰，发布了JEWELFISH研究最新数据。研究显示，在6个月~60岁的经治SMA患者中，利司扑兰治疗24个月后，患者运动功能保持稳定，6分钟步行测试（6MWT）距离增加、疲劳感下降[1]。
JEWELFISH最新研究结果的发布，为成人SMA治疗领域带来了又一重要的证据。
成人SMA患者的治疗：踩住刹车意义重大
成人SMA患者群体具有很强的异质性。从分型上看，成人SMA患者涵盖1~4型，以2型和3型为主[2]。从运动功能上看，成人患者中既有不可坐立者，也有可坐立者，以及可行走者。
这种异质性背后的原因很多，首先是基因的异质性。研究显示，95%的5q-SMA患者，SMN1基因存在7号/8号外显子纯合缺失[3]，其余的患者存在SMN1基因的点突变，或者其他一些外显子上的小片段突变；同时患者携带SMN2基因的拷贝数也有差异。
“SMN1和SMN2基因的转录也受各种因素的调控，包括转录因子，表观遗传学等等。近年来的研究还发现，其他一些基因，比如PLS3和NCALD，也是SMA的调控基因。”福建医院神经内科陈万金教授告诉奇点网，“除此之外，病人的运动康复、体重管理、并发症管理、家庭护理，以及应对疾病的心态，都会对疾病的表型产生非常大的影响。”
面对这种异质性，JEWELFISH研究在纳入人群方面，尽可能贴近真实世界的患者情况。
JEWELFISH研究的患者人群涵盖1~3型，其中，1型占9%，2型占62%，3型占29%。SMN2基因的拷贝数也涵盖1~4个，其中1~2个拷贝占10%，3个拷贝占78%，4个拷贝占13%[1]。
JEWELFISH研究人群广泛且异质性高，基线运动功能障碍程度高
“不同分型和表型的患者，对于治疗的预期也不同，但是不管分型如何，SMA治疗的准则都是一样：要早发现、早诊断、早治疗、早干预、早康复，这样患者的预后才会更好一些”，陈万金教授进一步解释，“很多遗传性的神经肌肉疾病，包括SMA在内，如果不进行治疗，患者的整体情况是走下坡路的。虽然有的成年患者在一定阶段，疾病可以保持稳定，但是碰到感染外伤等应激条件，可能出现疾病的急剧下滑。”
既往的研究显示，除了患有2型和3型SMA的儿童，可以在疾病早期阶段获得新的运动技能，并显示肌肉力量暂时增加之外，随着时间的推移，所有类型的SMA患者都会出现肌肉力量下降和运动技能进行性丧失[4]。从运动量表评分来看，神经肌肉医学研究委员会(MRC)总和评分每年平均损失至少1分，Hammersmith功能性运动量表扩展版(HFMSE)损失至少0.5分。
“所以我认为像SMA这样的遗传性神经肌肉疾病，第一步就是要踩住刹车，阻止疾病的进展，不然疾病的列车就会一直往前冲”，陈万金教授补充道，“只有保住了患者即存的运动功能，才有可能争取更好的未来。这看上去好像是一个小目标，但其实意义非常重大。”
在JEWELFISH研究中我们看到，经治的SMA患者在接受利司扑兰治疗24个月后，运动功能保持稳定（评估量表包括：运动功能量表-32（MFM32）、上肢模块测试修订版（RULM）、HFMSE）。这表明，利司扑兰治疗可以扼制SMA自然病程中患者运动功能的衰退。
在2-60岁经治SMA患者中，接受利司扑兰治疗24个月时运动功能稳定
同时，可行走患者的6MWT距离增加，行走时的疲劳感也有所降低。要知道，在自然病程中，2型和3型SMA患者6MWT每年分别减少20.8米（11~19岁）和9.7米（≥20岁）。
使用利司扑兰治疗可行走的SMA患者24个月时6MWT距离增加
“在成人SMA治疗过程中，医生一定要和患者详细沟通治疗预期，同时有条件的可以继续一系列的家庭康复”，陈万金教授告诉奇点网，“此外，成人治疗的给药方式也很重要，对于一些脊柱侧弯比较严重的病人，使用鞘注可能会存在一些困难，需要选择合适的药物进行治疗。”
微小的进步可以撬动巨大的改变
在儿童SMA治疗的临床试验中，有相对成熟的量表用于运动改善的评估。但对于成人SMA，由于其运动功能改善往往比较有限，常用的量表难以有效反映一些微弱或局部的改善。
在本次WMS大会上，由斯坦福医学院领衔的一项研究，评估了ATTEND量表的信效度。ATTEND量表用于不可坐立者和身体虚弱的能坐者，旨在评估微小但意义重大的运动功能改变。Rash信效分析发现，对于不可坐立者和身体虚弱的能坐者，ATTEND量表是一种可靠有效的评估方法，没有天花板或地板效应[5]。
此外，哈佛医学院领衔的一项研究，报告了SMA患者自我报告结局（SMA-PRO）的初步开发工作。研究定义了四个主要的事件领域，包括移动、轮椅、日常活动、步行辅助工具，通过对照护者或者患者本人进行访谈，更细致全面地评价SMA患者工具性生活能力表现[6]。
对于这两项研究，陈万金教授认为，“目前在成人SMA领域，其实每种量表都有它的局限性。上面提及的两个研究，一个是用相对客观的数据去评估患者的微小运动改善，另一个是收集患者和照护者的主观反馈，都是非常好的尝试，可以进一步完善成人SMA治疗的评估方式。”
近年来，随着SMA疾病修正疗法的进一步覆盖，对于成人SMA患者，亟需更完善的量表去评价有意义的运动功能改善。尤其值得注意的是，越来越多的专家倡议，将患者和照护者的体验纳入评估体系，因为一些微小的局部改变，可能在临床上不具备重大意义，但可能为患者的生活带来巨大的改变。
“比如患者一根手指的力度增加了，带来的变化也可能是惊人的，他可以自己驱动电子轮椅，可以打字，使用手机和电脑，这相当于给他打开了一个通往虚拟世界的大门，”陈万金教授进一步解释，“我们知道，SMA患者都很聪明，一旦他们可以通过网络和世界沟通，就可以打开自己思维的疆域，在虚拟世界做很多事情，包括创造财富。”
自年第一款SMA疾病修正疗法上市以来，目前已经有三款药物获得了美国FDA批准。在最上游基因层面，有针对SMN1的基因治疗，针对SMN2的前体mRNA剪接调节，以及正在研究中的基因编辑。在中游的蛋白层面也有不少研究，例如靶向肌肉生长抑制素的在研药物；而在下游，也有一系列涉及神经元抗凋亡和再生的研究。
“当然还有很多跨学科的进展，比如神经重塑技术，脑机接口技术等等，未来这些技术都有可能进一步改善SMA患者的处境。我们的研究团队也正在进行基因编辑治疗相关研究，和世界范围内的科学家一起努力攻克SMA。所以对于SMA患者来说，当务之急是控制疾病进展，保持面对未来的信心。”
陈万金教授还向奇点网透露，目前他们的研究团队可以为全国范围内，包括SMA在内的神经遗传病患者提供免费的基因检测服务，帮助进一步提升这些疾病的诊断。
“相信在大家的共同努力下，SMA患者的生存境遇会越来越好！”
参考文献：
[1]JEWELFISH:24-monthsafety,pharmacodynamicandexploratoryefficacydatainnon-treatment-na?vepatientswithSMAreceivingtreatmentwithrisdiplam.WMS.
[2]Sansone,V.A.,Walter,M.C.,Attarian,S.,Delstanche,S.,Mercuri,E.,Lochmüller,H.,…Hagenacker,T.(,September18).MeasuringOut
