期刊：Science
IF:41.
本研究提供了一个结合分辨率、复制和生物学干扰，综合时空和转录组基因表达的数据集。从小鼠模型中得出推论，并在临床样本中进行测试，为进一步绘制中枢神经系统及其功能障碍模式提供参考。
研究背景
ALS（肌萎缩性侧索硬化症）是一种进行性神经退行性疾病，由运动神经元变性导致骨骼肌失去神经支配而引起的，其症状通常先在单肢的远端肌肉中表现，会逐渐扩散到全身，最终导致全身瘫痪。前人研究表明运动神经元和胶质细胞之间的信号传递障碍是该疾病的一个关键组成部分，但是在完整的脊髓组织中驱动这些过程的分子事件的时空顺序仍然不清楚。
目前基因表达谱分析技术具有通量低，缺乏空间分辨率等局限性，严重阻碍了对ALS发病和扩散的研究。所以本文采用了空间转录组(ST)的实验方法通过利用DNA探针捕获空间条形码阵列上的聚腺苷化RNA，生成定量转录组RNA-seq数据。这种工作流程不需要特别的设备，不需要预先确定基因，并且它的通量远大于其他空间解决方法。考虑到在研究ALS过程中，固定的脊髓细胞组织和细胞间通讯的重要性，我们认为，需要对驱动疾病发生的基因表达变化进行空间解析，以便了解事件的发生顺序，揭示在疾病发生过程的每个阶段（症状前（P30）、发病期（P70）、症状期（P）和末期（P））所涉及的细胞亚群，从而确定触发和维持疾病表型的潜在分子机制。具体研究思路如图1所示：
图1
材料方法
材料：小鼠：SOD1-G93A(ALS)，SOD1-WT（对照），Atg7cKO（敲除Atg7基因），7例病人（3例球状症状的ALS患者，4例下肢症状的ALS患者）
主要方法：建立ALS模型鼠、空间转录组、免疫荧光染色、测序、数据分析
研究结果
为研究ALS与运动神经元和胶质细胞之间的关系，作者从驱动疾病发生的基因的表达变化进行了空间转录组分析，从小鼠0个组织切片中绘制出多个SGEMs（空间基因表达测量），从80个人类组织切片中绘制出多个SGEMs。通过对每个SGEM在解剖注释区域（AAR）进行标记注释，利用模型对空间和RNA-seq数据进行修正，在冷冻组织切片上定量了小鼠的个基因和人的个基因。对上述数据进行分析，得到以下实验结果。
1.小鼠ALS空间转录组分析准确性
图2
通过对小鼠冷冻切片进行空间转录组分析，发现与ALS相关的已知基因的表达量发生改变（eg.,Matr3,Kif5a,andPfn1；
