细节决定成败
教育和科研经历
杨茂君（.12.8—），清华大学生命科学学院终身教授，博士生导师。先后在吉林大学和中国协和医科大学获得学士和博士学位，后进入美国西南医学研究中心从事博士后研究工作，年回国加入清华大学任教。年入选教育部“长江学者”特聘教授，获“国家杰出青年基金”资助，年担任科技部重点研发计划“超大蛋白质机器的结构生物学研究”首席科学家。发表SCI论文50余篇,先后获得霍英东基础研究奖、谈家桢生命科学创新奖、茅以升北京青年科技奖、药明康德生命化学研究奖及教育部新世纪优秀人才支持计划等支持和奖励。
主要科研成就
加入清华大学以来，杨茂君教授紧紧围绕细胞能量代谢系统这一领域开展研究，特别是在线粒体呼吸链及呼吸链超级复合物的结构、功能及药物前体分子开发等方面取得了一系列重大原创性成果。首次报道了酵母II-型呼吸链复合物I的结构（Fengetal.，Nature，）；解析了目前为止世界上所解析的最复杂的猪源及人源膜蛋白-线粒体呼吸链超级及超超级复合物的结构等，为进一步理解哺乳动物及人类呼吸链超级复合物的组织形式、分子机理以及治疗细胞呼吸相关的疾病提供了重要的结构基础（Guetal.Nature，；Wuetal.Cell，；Guoetal.Cell，）。杨茂君教授先后发表SCI论文54篇，其中在国际顶级期刊《自然》（;;）、《细胞》（;）等杂志发表通讯作者论文26篇。
心路历程
我从年全职受聘于清华大学生命科学学院建立实验室以来，我们团队专攻线粒体呼吸链蛋白质的结构、功能与相关药物开发研究，取得了一些成果，以下展开介绍。
呼吸，是每个个体乃至每个细胞在其生命活动过程中必不可少的基本过程，所以针对呼吸作用研究具有深远的理论研究意义和实际应用价值，是人类近百年来一直在孜孜以求而探索的研究领域。细胞呼吸是在细胞内最重要的、为细胞提供能量的细胞器线粒体中进行的生命体最基本的生命活动之一。一百多年来，对线粒体呼吸链的结构与功能研究一直都是国际生命科学领域的热点之一。呼吸链主要位于真核生物的线粒体内膜上以及原核生物的细胞膜上，是生物的主要能量来源。在哺乳动物线粒体内膜上，主要有五种蛋白质复合物参与这一过程，即NADH脱氢酶（复合物Ⅰ）、琥珀酸脱氢酶（复合物Ⅱ）、细胞色素C还原酶（复合物Ⅲ）、细胞色素C氧化酶（复合物Ⅳ）和ATP合成酶（复合物Ⅴ）。这些复合物通过一系列的递氢反应和递电子反应，将代谢过程中产生的电子从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）或*素腺嘌呤二核苷酸（FADH2）向氧分子传递生成水。伴随着电子的传递，质子被跨膜转运并在膜两侧形成浓度差，即质子动势，其所蕴含的自由能驱动ATP合成酶将ADP和磷酸反应生成ATP，为生物体提供能量。彼得·米切尔（PeterD.Mitchell）曾于年因提出线粒体呼吸链的化学渗透假说而获得了诺贝尔化学奖；年英国著名结构生物学家约翰·沃克（JohnE.Walker）因对线粒体复合物V（ATP合成酶）的结构生物学研究而获得诺贝尔化学奖。然而，处于呼吸链上游的负责电子传递及形成质子浓度梯度的由复合物I，II，III，IV构成的超级复合物，其结构和组成比复合物V更复杂，相应地解析它们的结构也更加困难，一直以来都是结构生物学研究领域热点和难点。
复合物I是线粒体电子传递链上的第一个蛋白，又称NADH脱氢酶或NADH-CoQ还原酶复合物，是呼吸链上最大且最复杂的一个复合物，众多研究者对其结构、生理功能、电子传递机制等都进行了深入的研究和探讨。在哺乳动物中，它包含45个亚基，基本结构为L型，由NADH脱氢酶（以FMN为辅基的*素蛋白）和一系列铁硫蛋白组成。在多种生物中，如结核分枝杆菌、疟原虫、刚地弓形虫等，复合物Ⅰ被一类称为二型NADH氧化还原酶（NDH-2）的蛋白所取代，这类蛋白以FAD为辅基催化电子从NADH传递到泛醌（UQ）。由于在呼吸链中的重要地位，NDH-2蛋白在预防与治疗肺结核、疟疾等重大传染病方面具有巨大的潜力。
年，我的团队在Nature发表论文，解析了酵母来源的NDH-2（Ndi1）蛋白以及Ndi1-NADH、Ndi1-UQ和Ndi1-NADH-UQ三种复合物的晶体结构。在所有四种晶体结构中，Ndi1均以同源二聚体的形式存在，这与先前认为其以单体形式发挥功能的猜测不同。生物信息学和结构分析发现，NDH-2具有一个高度保守的C端结构域（CTD），该结构域介导了Ndi1的二聚体化，进而形成一个广泛的疏水区域，使Ndi1能够附着在线粒体内膜上。随后的生物化学和细胞生物学实验都证实了以上观点。同时，三种Ndi1-底物复合物结构的解析，首次证明了在Ndi1中存在两个泛醌结合位点，结合电子顺磁共振实验的结果，我们认为Ndi1通过辅基FAD与第一个泛醌形成的FAD-UQⅠ复合体，介导电子从NADH传递给第二个泛醌UQⅡ的电子传递机制。后续的研究中解析了该蛋白疟原虫来源的蛋白结构，开发了一系列针对耐药性疟疾的药物前体分子，为人类对抗目前依然会导致近四十万死亡的疟疾提供了坚实的后备基础，相关论文于年发表在JMC上。
除了解析低等生物的线粒体呼吸链复合物I的结构，高等生物的线粒体呼吸链也是我们实验室这么多年以来的重点
