北京儿童医院白癜风 http://news.39.net/bjzkhbzy/170922/5715354.html从人们首次发现反义寡核苷酸(Antisenseoligonucleotides，ASOs)具有干扰mRNA和调节蛋白质表达的性能，到最近FDA批准一款治疗脊髓性肌萎缩的ASOs药物，这期间经历了近40年的漫长积淀。在早期研究阶段，ASOs存在靶向性不强、生物活性不足、脱靶*副作用等诸多短板，而今，一些经化学修饰ASOs的出现很好地解决了上述问题，随着对ASOs作用机制的深入研究，以及大规模更具针对性临床试验的开展，制药行业逐渐掀起一股ASOs研发热。目前，很多神经系统疾病缺乏有效的药物干预手段，这些疾病是ASOs治疗策略的理想实践平台。近几年，用于治疗杜氏肌营养不良、脊髓性肌萎缩的ASOs药物先后获FDA批准上市，可以看作ASOs在这一领域“里程碑式”的开拓。以下是近期关于ASOs整理的最新进展：
系统性递送靶向DUX4的反义寡核苷酸治疗面肩肱型肌营养不良症
-11-24报道，在这项研究中，针对DUX4转录本的系统递送的反义寡核苷酸(ASO)在ACTA1-MCM和FLExDUX4小鼠体内进行了测试，这些小鼠在骨骼肌中表达DUX4。
作者发现，在骨骼肌中，DUX4ASO具有良好的耐受性，并抑制了DUX4转录本、DUX4蛋白和小鼠DUX4靶基因的表达。此外，DUX4ASO可减轻骨骼肌病理的严重程度，部分防止炎症和细胞外基质基因的失调。本研究表明，靶向DUX4的全身注射ASOs是一种很有前景的FSHD治疗策略，进一步提高ASO在骨骼肌中的疗效是有必要的。
在本研究中，针对DUX4转录本的开放阅读框的ASO在ACTA1-MCM和FLExD小鼠(未暴露于他莫昔芬)中进行了体内测试。在没有他莫昔芬诱导的情况下，骨骼肌中会表达低水平的DUX4，因为FLExD和ACTA1-MCM转基因都存在泄漏。与FLExD小鼠相反，未诱导的ACTA1-MCM；FLExD小鼠显示小鼠DUX4靶基因激活和轻度骨骼肌表型。与大多数体内研究不同的是，DUX4ASO是通过皮下注射进行全身递送，而不是通过肌肉局部注射。作者发现，DUX4ASO降低了ACTA1-MCM和FLExD小鼠骨骼肌中DUX4mRNA、DUX4蛋白和小鼠DUX4靶基因表达。此外，DUX4ASO可减轻骨骼肌病理的严重程度，表现为再生纤维、纤维化、巨噬细胞浸润和参与免疫系统的基因表达减少。总之，该研究表明，靶向DUX4的全身注射ASOs是一种很有前景的治疗FSHD的策略。
原文：LindeF.Bouwmanetal.SystemicdeliveryofaDUX4-targetingantisenseoligonucleotidetotreatfacioscapulohumeralmusculardystrophy.MolTherNucleicAcidsSep27;26:-.doi:10./j.omtn..09..
Science子刊：反义寡核苷酸有望治疗亚历山大病
-11-22报道，在一项新的研究中，来自美国威斯康星大学麦迪逊分校等研究机构的研究人员通过研究这种疾病的大鼠模型，为这种通常致命性的疾病提供了一种潜在的治疗方法。相关研究结果发表在年10月17日的ScienceTranslationalMedicine期刊上，论文标题为“AntisensetherapyinaratmodelofAlexanderdiseasereversesGFAPpathology,whitematterdeficits,andmotorimpairment”。
Hagemann说，在人类患者中，“如果我们能阻止这种疾病的进展，我们会很高兴。但是如果你能真正看到已经发生的症状发生一些逆转，那也是非常好的。”
Hagemann指出，除了为临床试验打下基础外，这种大鼠模型还为研究这种疾病尚未理解的方面铺平了道路，包括首次有机会研究哺乳动物中GFAP突变和白质缺损之间的联系。
Hagemann补充说，“这些进展之所以能够实现，是因为Messing在过去25年里对亚历山大病进行了广泛的研究，以及世界各地的同事们作出的贡献。Messing致力于对亚历山大病研究的贡献以及由此做出的贡献极大地加深了我们对这种疾病的理解。”
原文：TracyL.Hagemannetal.AntisensetherapyinaratmodelofAlexanderdiseasereversesGFAPpathology,whitematterdeficits,andmotorimpairment.ScienceTranslationalMedicine,,doi:10./scitranslmed.abg.
反义寡核苷酸药物治疗乙肝？Nature子刊公布II期临床试验结果：安全性良好、疗效喜人
-10-22报道，Man-FungYuen等人在NatureMedicine上发表了一篇最新临床研究论文，是反义寡核苷酸（ASO）药物bepirovirsen（GSK）在慢性乙肝患者中抑制HBV复制的应用。
ASO的治疗策略与RNA干扰（RNAi）类似，通过靶向乙肝病*基因组的mRNA来抑制病*抗原的产生，具体原理如下图。在细胞实验和动物模型中发现，bepirovirsen会导致HBV衍生的RNA、HBVDNA和病*蛋白减少。
临床结果显示bepirovirsen的安全性和耐受性良好，有必要在慢性乙肝患者中开展更大规模的临床试验进一步研究其安全性和抗病*活性。随着生物医药技术的高速发展，对抗HBV这种古老病*的新方法不断涌现，ASO技术正是这场新战斗中首先部署的重要手段。除了直接作为抗病*药物外，通过攻击HBV复制所需的细胞途径或激活内源性宿主抗HBV免疫反应的药物也正在积极开发中。这些创新疗法的开发有希望在未来真正实现“功能性治愈”慢性乙肝的目标。
利用肿瘤细胞衍生的凋亡小体传递反义寡核苷酸穿过血脑屏障
-07-22报道，研究表明，来自脑转移癌细胞的sabs是脑靶向递送的优秀载体，因为它们不仅具有非凡的递送效率，而且比其他电动汽车具有更高的放大生产潜力。
在本研究中，作者设计了一种基于AB的递送系统，并在小鼠帕金森病(PD)模型上测试了其向脑内递送反义寡核苷酸(ASO)以抑制脑部炎症的效果。在对部分脑转移细胞进行筛选后，作者从一株脑内药物转运能力较高的黑色素瘤细胞系中获得载药小ABS(Sabs)，并检测其药理特性和治疗帕金森病(PD)的能力。此外，作者还发现蛋白质分子CD44v6是跨血脑屏障转运过程的中介分子。
原文：YulianWangetal.DeliveringAntisenseOligonucleotidesacrosstheBlood-BrainBarrierbyTumorCell-DerivedSmallApoptoticBodies.AdvSci(Weinh).May4;8(13):.
Science子刊：反义寡核苷酸有望治疗MECP2重复综合征
-03-08报道，来自美国贝勒医学院的研究人员此前曾发现反义寡核苷酸（ASO）疗法可以降低MDS小鼠模型中的MeCP2蛋白水平，并逆转它的疾病特征。然而，这种MDS小鼠模型携带一个转基因人类等位基因和一个小鼠等位基因，而这个小鼠等位基因免受人类特异性MECP2-ASO靶向。由于MeCP2是一种剂量敏感的蛋白，对这种MECP2-ASO必须进行滴定，使得MeCP2的水平不会减少太多而导致雷特综合征（Rettsyndrome）。针对这一点，这些研究人员在一项新的研究中培育了一种“MECP2人源化”的MDS小鼠模型，该模型携带两个人类MECP2等位基因，而没有小鼠内源性等位基因。相关研究结果发表在年3月3日的ScienceTranslationalMedicine期刊上，论文标题为“AntisenseoligonucleotidetherapyinahumanizedmousemodelofMECP2duplicationsyndrome”。
原文：YingyaoShaoetal.AntisenseoligonucleotidetherapyinahumanizedmousemodelofMECP2duplicationsyndrome.ScienceTranslationalMedicine,,doi:10./scitranslmed.aaz.
Sarepta公司第3款反义寡核苷酸疗法获FDA批准上市
-03-01报道，罕见病精准基因治疗领域领导者Sarepta公司宣布，FDA已批准反义寡核苷酸药物AMONDYS45(casimersen)上市，用于45外显子跳跃突变杜氏肌营养不良症(DMD)患者治疗。这是Sarepta获批的第3款反义寡核苷疗法。
此前，Sarepta的反义寡核苷疗法依特立生已于年9月获FDA批准用于治疗经证实具有51外显子跳跃突变DMD患者(占DMD人群的13%)，golodirsen已于年12月获FDA批准用于治疗53外显子跳跃突变DMD患者(占DMD人群的8%)。
AMONDYS45由Sarepta专有的磷酸二酰胺吗啉寡聚物（PMO）和外显子跳跃技术平台开发。通过与抗肌萎缩蛋白前体mRNA第45外显子结合，从而使mRNA加工过程中排除或“跳过”该外显子。最终产生一种缩短的、功能性的抗肌萎缩蛋白。
Science子刊：利用反义寡核苷酸增加SCN1A表达，有望治疗Dravet综合征
-08-31报道，在一项新的研究中，一种有前景的实验性新疗法似乎可以改变Dravet综合征（Dravetsyndrome）小鼠模型中的破坏性疾病进展。这一发现最终有可能给患有这种疾病的儿童及其父母带来希望。相关研究结果发表在年8月26日的ScienceTranslationalMedicine期刊上，论文标题为“AntisenseoligonucleotidesincreaseScn1aexpressionandreduceseizuresandSUDEPincidenceinamousemodelofDravetsyndrome”。
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