东方略董事长仇思念
01冬去春来的核酸药物核酸药物极大地扩大了“药”的可能性。核酸是构成生命的最基本物质之一，分为脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)。DNA和RNA对蛋白质的合成起着重要作用。也正因此，不同于传统小分子化药和抗体药与蛋白质结合进而发挥作用的机理，核酸药物将药物拓展到了蛋白质之前的基因层面。这同时也是核酸药物最大的优势。人体内虽然有近2万种蛋白质，但目前已经获批相关药物的蛋白质数量只有约种，其余绝大部分被认为不具有成药性。这对小分子化药和抗体药来说，几乎是无法逾越的屏障，但对“跳过”蛋白质的核酸药物而言却是优势。由于多数核酸类药物的作用基础是碱基互补配对原则，制备时往往只需知道靶基因的碱基序列，因此核酸药物的研发设计更为容易。也正因此，Moderna的新冠疫苗的研发从找到基因序列到临床试验仅仅用了6天。优势往往与研发困难成正比，巨大的技术难度使核酸药物的研发经历了漫长的过程。随着一些关键技术先后获得突破，不同分支的核酸药物也次第诞生。最先获得突破的是小核酸领域。作为迄今为止核酸药物中最成功的代表，小核酸药物在展现出极大药物潜力的同时也历经波折。年哈佛大学科学家首先提出了反义核酸（ASO）概念，直到20年后的年FDA才批准首个反义核酸类药物Ioins公司的Fomivirsen上市。同年，安德鲁法尔和克雷格梅洛首次揭示了RNA干扰（RNAi）现象，并在8年后收获诺贝尔生理学或医学奖。RNAi的发现催生出众多专注于此的生物科技公司，小核酸领域迎来第一波狂热。年默沙东斥资11亿美元收购RNAi药物公司SirnaTherapeutics，罗氏和武田为获得Alnylam公司的RNAi技术注资10多亿美元。但当时RNAi存在严重的技术缺陷，核酸药物的给药效果差，并且脱靶造成严重副作用，治疗效果远远不如预期。狂热过后，罗氏、诺华等国际巨头纷纷退场，小核酸药物研发迎来相当长时间的低谷。年，Alnylam用于治疗高胆固醇血症的小核酸药物Revusiran在临床III期试验中出现死亡病例被紧急叫停，其股价也在当天腰斩。转折点出现在年，Ioins和Alnylam研发的用于治疗由hATTR引发的多发性神经病的两款核酸药物先后获批，其中Alnylam的Patisiran成为全球首个siRNA药物获批，其递送技术解决了此前小核酸药物面临的几大痛点。Patisiran带来的技术突破为核酸药物敲开了新的大门，使siRNA成为最热门的研究领域之一。至此，小核酸领域也成功晋升到核酸药物中最成功的领域。目前共有1种小核酸药物获批。截至年底，用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的小核酸药物Nusinersen累计销售额达47亿美元，成为小核酸药物第一款“重磅炸弹”。其他几款siRNA药物也都取得了极好的销售额，Patisiran在年上市的第一年销售额已超过1.5亿美元。年黑石宣布投资20亿美元支持Alnylam的RNAi项目，成为biotech领域最大的单笔私有投资案例。而一场新冠疫情，更是让看起来本无起色的mRNA疫苗名声大噪。Moderna预计其mRNA疫苗年销售额将达到亿美元，辉瑞则预估其疫苗销售额达到亿美元。越来越多人相信以mRNA技术为基础的治疗手段，将以更快的速度被应用于以肿瘤为首的其他重要领域。02有望成为两个“第一”如果说核酸药物迄今的发展使得我们第一次能够把对生命的调节系统化扩展到RNA层面，DNA则是下一个等待被攻破的领域。美国时间月1日，Inovio在